2009年，毛晓彤出演《女神捕》，饰演柳儿一角，这是毛晓彤第一部电视剧，从此开始演艺之路。

2011年，毛晓彤参演的家庭亲情剧《傻春》在河南卫视、中央电视台等播出，毛晓彤饰演为人仗义的少年赵素不，收获了许多观众的喜爱 。

2012年3月26日，由孙俪、陈建斌、蔡少芬等主演的《甄嬛传》在安徽卫视和上海东方卫视播出第一天收视率就排到了前三名；4月7日，在安徽卫视以1.281%的收视率夺得收视第一名；4月26日，大结局在安徽卫视收视率达到2.316%，在剧中毛晓彤饰演惹人怜的清新采苹瑛贵人；6月24日，由毛晓彤、钟汉良、张定涵、陈楚河等主演的古装武侠电视剧《天涯明月刀》在湖南卫视播出，获得全国收视冠军，毛晓彤饰演南宫翎一角，并凭借该角色入围第三届乐视影视盛典电视剧最佳新人奖；10月，开拍民国电视剧《刀客家族的女人》，饰演明月一角。

2013年4月15日，由桐华创作小说《云中歌》改编的电视剧《大汉情缘之云中歌》开拍，该剧由毛晓彤、陆毅、陈晓、杨颖等主演，毛晓彤饰演皇后上官小妹一角；9月，于正担任编剧，陈妍希、陈晓等主演的《神雕侠侣》开拍，毛晓彤饰演郭芙一角；12月，由钟汉良、金起范、张檬等主演的武侠剧《天龙八部》于湖南卫视播出，毛晓彤饰演钟灵。

2014年4月，毛晓彤客串的古装剧《宫锁连城》播出；同年，出演青春爱情剧《爱情回来了》；6月，著名情感作家鸿水自编自导的都市励志爱情电影《我是奋青》开机，当红人气小生孙坚、古装“萌主”、人气新星毛晓彤等联袂主演，已定档2015年7月上映；9月，毛晓彤参加2015春夏纽约时装，她与Angelababy、蒋梦婕、娄艺潇等并肩出现在纽约秀场，共同展现中国荧屏新势力的风采；11月，参加浙江卫视第四季度全新打造的全明星密室逃脱游戏真人秀节目《星星的密室》，并一路获胜进入决赛；12月，毛晓彤与王传君主演由克顿影视出品，蒋家骏、綦小卉执导的青春幽默喜剧《乌鸦嘴妙女郎》，饰演女一号贝丽丽。

2015年4月，参演芒果TV自制网络剧《金牌红娘2》，同月进入《不得不爱》剧组与潘玮柏搭档扮演女二号姚瑶；8月，携手郑爽、杨洋主演电视剧《微微一笑很倾城》，在剧中饰演”二喜“一角；12月，在古装大戏《锦绣未央》挑战反派女一号“李常茹”。

2015年9月2日，毛晓彤和陈翔同居一事被曝光后，两人在微博上公开互动，承认恋情 。毛晓彤和陈翔相识于2013年拍摄的电视剧《淑女之家》，随后渐生情愫，走到了一起。两人曾在综艺节目上公开牵手，并因《新神雕侠侣》再次合作