早年经历

潘粤明自小成长于北京市西城区大栅栏一带的老北京胡同。“粤明”这个名字是他13岁时为自己改的，“粤”字源于父亲是广东人，“明”字是希望自己光明磊落于人世间。

受家庭影响，潘粤明从小学习书法和绘画，并多次获得比赛的奖项。被保送进入重点中学后，担任过北京电视台少儿节目《七色光》的主持人。他还是学校记者站的记者，写过的文章曾在报纸上发表，也写过剧本。

1995年由于拍戏耽误了学业，文化课未达标，选择报考北京电影学院失利，同时失去了中央戏剧学院破例录取的资格。之后做过场记、剧务、广告公司业务员等工作。1996年放弃了上海戏剧学院和出国深造的机会，准备转行做幕后制作，被北京师范大学艺术系（现北师大艺术与传媒学院）影视制作专业录取。

演艺经历

还未踏入演艺圈的潘粤明曾在多个剧组跑过龙套，出演过几十部儿童剧，被94版《三国演义》剧组邀请，饰演吴景帝孙休。

1999年，因“非专业出身”，被路学长导演相中主演电影《非常夏日》，又与霍建起导演合作电影《蓝色爱情》后，正式开始了自己的演员生涯。

2001年，主演的电视电影《情不自禁》在电影频道多次播出并获得好评，并因此片获得北京大学生电影节最佳男演员奖，在2007年仍因这个代号为“小白”的角色荣获电影频道百合奖“我最喜爱的十佳演员”称号。

2003年，饰演《心跳》中单纯善良的男孩周俊，在剧中组建了“摇滚乐团”，并体验了独自驾驶飞机的高空飞行。

2004年，应“五年之邀”，与路学长导演再度合作，主演电影《租期》，该片也被评为第十三届北京大学生电影节最佳数字电影及第三届东京SKIPCITY国际数字电影节最佳影片。

2006年前后，《京华烟云》、《红衣坊》、《白蛇传》接连在央视播出，作为三部大戏男一号的潘粤明逐渐为大众与媒体熟知。其中“曾荪亚”一角如其所愿成为观众茶余饭后的“骂点”；卷入商战的“张天云”因复杂的人生经历而备受关注；挑战老版的“许仙”也因文雅痴情的塑造被称为影视剧中经典的书生形象。2006年1月16日，电影频道“影人1+1”栏目播出了他主演的两部电影《爱情钥匙》和《极度险情》。在同年的中国文联第八次全国代表大会上，被任命为新一届文联委员（中国电影家协会）。

2007年6月，得到陈凯歌导演钦点，出演电影《梅兰芳》中梅兰芳的表哥――男旦“王蕙芳”一角（片中改名为朱慧芳），在梅派传人胡文阁老师的指导下学习京剧表演，用六个月的时间演了七场戏，终获剧组的肯定。

2008年4月，在古代爱情悲剧《孔雀东南飞》中饰演儒雅书生焦仲卿，演绎出一个在古代封建家庭里成长的青年男子在爱情面前表现出的渴望、挣扎以及无奈。同年9月，北京金泽太和国际文化交流有限公司被华谊兄弟并购，曾经与其签约的潘粤明自此成了“个体户”，一直没有再签经纪公司。

2009年5月13日，潘粤明在福建屏南拍摄电影《为你而来》时发生车祸，造成肺部受挤压破裂，一度被下病危通知，经过几个月的休养，伤势痊愈并重新开始工作。9月，为电影《阿童木》中搞笑形象的家居机器人奥伦配音。10月末，首次挑战喜剧电影，在《花田?事2010》中饰演一位暴力书生，与几位老资历的香港电影人同台飙戏。

2010年4月，在车祸后接拍了首部电视剧《盘龙卧虎高山顶》，在剧中与刘涛再度合作。同年携手董洁出演《新萍踪侠影》，并共同参演《建党伟业》。

2011年，尝试从“小生”向“硬汉”转型，在《帝国秘符》的拍摄中一改往日的文雅形象。

2013年，潘粤明一连接拍了三位导演的电影处女作：《大嘴巴子》、《脱轨时代》和《怒放之青春再见》，于同年成立了自己的工作室。

2014年3月7日，与张静初、吴克留、朱珠主演的电影《脱轨时代》在中国上映，饰演刘光芒。

2015年，出演话剧《只因单身在一起》，这是潘粤明是首次出演话剧。

2015年，参演电影《探灵档案》，电影中所饰演的是“变态老师”。纯爱轻喜剧电影《在北极说爱你》正式公布男一号将由实力影星潘粤明出演。

个人生活

2005年8月，潘粤明与董洁因合作《红衣坊》结缘。

2008年年初，两人订婚，9月26日，在北京低调完婚。

2009年2月5日，董洁顺利生下一子，小名“顶顶”。

2012年10月20日，董洁工作室发表公开信表明两人分手。10月21日，潘粤明发表声明回应，同年起诉董洁经纪人任佳莺。

2014年5月8日，北京市朝阳区人民法院对此名誉权纠纷案进行一审宣判，被告任佳莺和上海申江服务导报社有限公司被判构成对潘粤明的侮辱诽谤，并应在媒体上向潘粤明公开致歉。

一审宣判潘粤明胜诉后，两被告分别提出上诉。2014年11月27日，北京市第三中级人民法院终审判决维持原判，任佳莺、《申江服务导报》对潘粤明造成名誉权侵害，在判决下达7日内须向潘粤明公开道歉。不过截至12月14日，被告并未对判决结果作出反应，该判决还未执行。