1990年，16岁的他参加了电视剧《成长的烦恼》的拍摄，在片中扮演一个无家可归的少年路克。1991年，他接连拍摄了《魔精Ⅲ》、《外星追逐令》，1992年拍摄了《带毒的常春藤》。

1993年，莱昂纳多参加了《不如重新开始》的拍摄，和罗伯特·德尼罗搭档，在片中饰演一位受继父虐待、内心无比压抑、痛苦的少年形象，他的演技受到公众和媒体的关注。同年，他还出演了《不一样的天空》中的弱智儿亚尼，并获得了1994年奥斯卡最佳男配角奖的提名。

1995年，莱昂纳多在《篮球日记》中塑造了一个个性鲜明的吸毒作家形象。他因此获得金球奖提名[9] ，并被誉为“瑞凡·菲尼克斯的继承人“。同年，他又与金·哈克曼和莎朗·斯通合作出演西部片《致命快感》。之后，他又相继拍摄了《全蚀狂爱》和《马文的房间》。

莱昂纳多和吉赛尔·邦辰的恋爱始于2000年。两人在纽约一家酒吧“一见钟情”，5个月后订婚。2005年，莱昂纳多凭借电影《飞行家》获得奥斯卡最佳男主角提名，两人携手走上柯达剧院的红毯。但最后吉赛尔终究无法忍受莱昂纳多的花心，从而与之分手。

2006年，莱昂纳多赴南非拍摄《血钻》，邂逅来南非走秀的模特芭儿·莱法利，从而展开热烈追求，两人开始交往。芭儿因为和莱昂纳多恋爱渐渐走红，越来越多地在各大秀场和时尚杂志展现身姿。2010年两人分手。

2011年在拍摄《了不起的盖茨比》的时候，莱昂纳多与艾琳·希瑟顿相恋。直到2012年，两人因为工作太忙，导致分手。