2003年，陈伟霆因参加全球华人新秀香港区选拔赛，获得“金咪大奖”、“劲舞台风演绎奖”及“自我才华表演奖”，随即进入演艺圈并签约英皇娱乐。

2006年，6月陈伟霆以新成员身份与张致恒、麦子豪组成Sun Boy'z组合，开始建立跳舞歌手的形象。

2008年，4月Sun Boy'z组合正式解散；9月推出个人首张音乐专辑《Will Power》，凭借该专辑陈伟霆获香港十大劲歌金曲颁奖礼“最受欢迎男新人金奖”、香港十大中文金曲“最有前途新人金奖”。

2009年，7月17日陈伟霆个人第二张音乐专辑《Warrior战士》发行，其首次参演的电影《窃听风云》也于7月24日上映。同年，他先后两次参加东方卫视《舞林大会》全国版节目，担任比赛的选手展现舞技。

2010年，3月由王晶执导，陈伟霆、蔡卓妍、吴君如、陆毅共同主演的喜剧电影《美丽密令》上映，在剧中他饰演影视明星秦朗。4月其个人第三张音乐专辑《Do You Wanna Dance》发行。12月6日陈伟霆发行个人第四张音乐专辑《Heads or Tails》。

2011年，3月其主演的电影《出轨的女人》作为第三十五届香港国际电影节参展作品[13] ；8月25日其推出个人第五张音乐专辑《WOW》；9月陈伟霆在香港新都城中心出席颁奖礼，并获2011年“十大健康之星”。

2012年，7月10日陈伟霆个人第六张音乐专辑《Pop It Up》发行；11月其主演的黑帮动作电影《扎职》上映，在剧中饰演大学高材生阿霆。

2013年，陈伟霆将工作重心转移至中国内地，2月底接拍古装武侠剧《少年四大名捕》，在剧中他饰演四大名捕之一的追命。7月正式将内地电视剧约签入阿诺工作室旗下，同时拍摄《古剑奇谭》，在剧中他饰演大师兄陵。

2014年，1月其与谢霆锋，余文乐，胡军共同主演的灾难电影《救火英雄》上映，陈伟霆凭借饰演剧中的张文健一角获澳门国际电影节最佳男配角奖项。3月底，他接拍由何澍培导演的民国题材剧《活色生香》，在剧中饰演安逸尘 。7月其主演的古装剧《古剑奇谭》播出，因此被内地观众所熟知。9月拍摄都市浪漫爱情电视剧《缘来幸福》。11月拍摄电视剧《因为爱情有幸福》。11月25日凭借其饰演的励志喜剧电影《男人不可以穷》中的男二号薛可勇一角斩获欧洲万像国际华语电影节最佳青年男演员奖，同时也凭借该角色入围澳门国际电影节最佳男配角奖项，该电影随后于12月24日在内地上映。12月17日，陈伟霆在2014国剧盛典上一举摘得“2014年度最受欢迎全能艺人”与“2014年度电视剧媒体最期待演员”两个奖项。

2015年，1月拍摄电视剧《蜀山战纪之剑侠传奇》，陈伟霆在剧中饰演男主角丁隐/丁大力。 5月，陈伟霆凭《古剑奇谭》陵越一角获上海电视节白玉兰奖最佳男配角提名。 6月5日，其主演的动作电影《搏击迷城》上映。[同时郭敬明发微博称陈伟霆加盟他的电影《爵迹》。7月参演纪念反法西斯战争胜利70周年的献礼片3D电影《大轰炸》。10月26日，陈伟霆亲自参与曲展创作的歌曲《1121》全球首发。11月24日，其主演的电视剧《老九门》开拍，在剧中他饰演男主角张启山。

2016年2月2日，陈伟霆被曝出在拍戏过程中受伤。2月3日下午，陈伟霆的经纪人霍汶希发微博称，陈伟霆因腿伤退出央视猴年春晚。