2000年，随学校赴德国演出京剧《夜莺》。

2001年，她被导演黄建中看中，参加电视剧《红楼丫头》的拍摄，在剧中饰演芳官。同年，被北京京剧院借调排演传统历史京剧《蔡文姬》，饰演胡儿，得以与表演艺术家李宏图、王蓉蓉同台演出。

2003年，李依晓出演电视剧《人生几度秋凉》的剧中，扮演了“富格格”一角。2003年李依晓参演电视剧《人生几度秋凉》，扮演了“富格格”一角，因为这个偶然机会李依晓开始了自己的演艺之路。

2004年，在电视剧《铁齿铜牙纪晓岚第三部》中饰演红莲一角。

2007年，在电视剧《新上海滩》中饰演古灵精怪的汪月琪。参演电视剧《甜蜜蜜》，饰演纯真执着的白莎莎。在电视剧《武十郎》中李依晓无厘头式搞笑饰演“尚喜”，在空战大剧《血战长空》中饰演女一号马昕蓝。 11月，录制了自己的第一首单曲《追逐》被用为电视剧《宽恕》的主题曲。

2008年，出演的电视剧《抢滩大上海》中扮演“林菲雁”，2009年主演导演高希希的军事题材力作《狙击手》扮演的“九儿”，3月24日《北方有佳人》女主角“寄萍”。

2010年，与陈建斌、倪大红、于和伟联袂主演电视剧《三国》，饰演静姝。同年在电视剧《南下》中饰演玉秀。

2010年，与林心如、周一围、于滨联袂主演电视剧《独家披露》，饰演沈红叶。在电视剧《圣堂风云》中扮演宋晓荷。同年，在爱情电影《越光宝盒》中饰演阿斗母。

2011年，与邵兵、沙溢领衔主演高希希执导的战争类电视剧《血战长空》，在剧中饰演马昕蓝。

2012年在历史剧《楚汉传奇》中，李依晓用清新脱俗的表演折服了观众，把虞姬这位千古美人演绎的唯美自然。

2013年，李依晓在《新洛神》中饰演传奇女子“甄宓”，受到关注。同年，与邵汶、于滨、戚迹合作主演革命题材电视剧《大江东去》饰演女一号秦文昭。

2014年3月，与陈键锋、张迪、简远信合作主演《封神英雄》，分饰苏妲己、胡仙儿、芙蓉公主三角。6月，与何晟铭合作拍摄《半为苍生半美人》开拍，饰演明心。9月，加盟《新萧十一郎》的拍摄，饰演风四娘。10月，李依晓在横店发生意外事故，被演员叶璇的宠物狗阿拉斯加撕咬，送往医院时满身血迹，头部和耳朵伤口缝线多达二十余针，而为了缝合伤口有一部分头发被剃光。

2016年2月22日，李依晓将艺人叶璇告上了法庭，称其参加内地男演员印小天的生日聚会时，被叶璇的宠物狗咬伤，事后叶璇在媒体上公开发表不实言论，致其名誉受损，故将叶璇告上法院要求停止侵犯名誉、赔礼道歉、消除影响、恢复名誉，同时索赔1元精神损害抚慰金。

2009年4月28日李依晓前往四川，在5.12汶川大地震一周年之际，加入了《5.12中国·爱——中国娇子·爱心行动》的明星志愿者行列，帮助震区普通百姓实现自己的心愿。

2013年9月26日，参加由《时尚芭莎》杂志联合“One cares One买一善一”公益平台携手打造的“2013芭莎设计型动买一善一特别行动”。

2013年7月25日，李依晓、石小群等艺人参加了《壹号THE ONE》杂志在北京乙十六会所，举办的以“森林”为主题的“主编下午茶”活动，现场李依晓绘制一幅名为“房包”的小作品，她为山区的孩子们送上祝福，希望贫困的孩子能将“家与梦想”随身携带。