2005年出演首部电视剧《寒秋》（又名《虎穴》），饰演黄元尚一角，正式进入娱乐圈。 2008年由王凯、刘晓虎、李欣汝等主演的都市喜剧《丑女无敌》第一部播出，王凯饰演娘娘腔陈家明一角；同年客串电视剧《围屋里的桃花》。

2009年《丑女无敌》 系列陆续播出，王凯继续饰演陈家明；同年出演贺军翔、蔡卓妍主演的时装爱情剧《呼叫大明星》。

2011年出演古装历史剧《枪炮侯》，饰演戴刀；2012年5月张新建导演中国大陆电视剧《知青》 播出，王凯饰演齐勇；同年参演首部电影《我的狗狗我的爱》。

2012年6月参演电视剧《新神探联盟之包大人来了》，饰演公孙泽。11月参演根据真人真事改编的电影《申纪兰》，在影片中饰演申纪兰的儿子张江平。

2013年参演电视剧《北平无战事》，在剧中饰演北平警察局副局长方孟韦 。1月主演电影《我的狗狗我的爱》，王凯出演都市痴情男主角阿威。 9月主演电影《逆袭》，王凯在片中饰演一位明星大咖郝晨。

2014年参演年古装权谋剧《琅琊榜》，饰演靖王萧景琰 。同年加盟谍战剧《伪装者》，饰演明诚 。2014年出演丁墨犯罪、推理小说改编网剧《他来了请闭眼》 饰演刑警李熏然 。2014年在电影《黄克功案件》中饰演黄克功，凭此斩获“第九届华语青年影像论坛年度新锐男演员奖”，并于9月27日与演员成泰燊代表参展电影《黄克功案件》出席“第23届金鸡百花电影节闭幕式”红毯。 11月参演电影《黄金时代》，在影片中饰演现代作家靳以。 12月1日电影《黄克功案件》在人民大会堂首映，王凯同影片主创人员成泰燊、毛孩等出席并与数百位红军后代和家人一同观看了影片。

2015年参演阿耐同名小说改变都市剧《欢乐颂》 饰演医生赵启平。同年参演古装魔幻单元剧《青丘狐传说》饰演石太璞一角 。10月参演电视剧《等你爱我》播出，王凯在剧中饰演曲和 。

2015年10月23日，参加时装杂志《嘉人Marie Claire》主办的第八届“嘉人中国风·独具异格 创造唯一”时装设计大赏。10月30日参加HUGO BOSS与上海外滩美术馆携手共同庆祝2015年第二届“HUGO BOSS 亚洲新锐艺术家大奖”入围艺术家作品展 。11月5日参加时尚杂志《时尚COSMO》22周年盛典，并赢得“年度美丽偶像”大奖 。

2015年11月14日，出席东方卫视“风从东方来”娱乐影响力盛典，王凯荣获“年度最具人气电视剧演员”奖 。11月22日，参演的的商战传奇剧《青岛往事》登陆央视八套黄金档播出，王凯在剧中饰演年轻的青涩儒雅热血青年承志 。12月首次与陈乔恩合作的演电视剧《放弃我抓紧我》在上海开机，并放出概念海报 。同月出演由丁墨同名小说改编、正午阳光出品、张开宙执导的电视剧《如果蜗牛有爱情》的男主季白 。

2015年12月23日出席“2015搜狐时尚盛典”，并获得“年度最有魅力男人” 。12月31日参加“2015-2016湖南卫视跨年演唱会”，演唱歌曲《王妃》 。

2016年1月1日出席安徽卫视“国剧盛典并获得“2015国剧盛典内地最具人气演员”奖、“2015国剧盛典年度演技飞跃演员 ”奖 。1月7日出席“2015微博之夜”，并获“年度风云人物”奖 。2016年1月参加2016秋冬米兰男装周Ermenegildo Zegna，Tod’s，Gucci，Fendi，Dirk Bikkemberg五场秀。2016年1月参演动作喜剧电影《铁道飞虎》。

和很多误打误撞进入娱乐圈的人不一样，王凯当演员的心很坚定。他并非出生于演艺世家，无异于常人的父母对他的梦想既不了解，也不支持。王凯的父亲是一个体育迷，他希望儿子完成他没有完成的愿望，所以5岁时王凯就开始踢足球。而当时王凯的老家湖北出了一批包括伏明霞在内的跳水冠军，父亲又打算让儿子去学跳水。可母亲还是觉得，安心读书考大学才是一条正途。就在这时，父亲单位突然告知可以“顶职”，就是让孩子去接替父亲工作。为了谋得一个铁饭碗，全家人力劝王凯，先放弃学业，到新华书店上班。

那段时间王凯参加了很多电视台的活动，终于有一天他有了一个去北京拍广告的机会。当时的广告导演看王凯形象不错，便问他是中戏的还是北电的。就是导演的这句无心之语，却激发了王凯人生中全部的信心。之后王凯瞒着父母，主动辞去了新华书店的工作，只身前往北京，并成功考上了中央戏剧学院，而一直反对当演员的父亲也给他出了学费。