2001年，参演第一部电视剧，在情景喜剧《东北一家人》中饰演马二虎（马大头）。2003年，在开心麻花话剧团中出演开心麻花第一部舞台剧《想吃麻花现给你拧》。2004年，在舞台剧《开心麻花2005·人在江湖漂》中担任导演并在剧中演出，饰演竹叶青。

2006年，出演话剧《我在天堂等你》，饰演欧木鑫，还在话剧《青年近卫军》中饰演拂里德里赫。2007年，自导自演开心麻花团队制作的舞台剧《开心麻花2007·疯狂的石头》，饰演翻译 。2008年，在舞台剧《开心麻花2009·甜咸配》担任导演并饰演角色，饰演小顺。

2010年，沈腾在开心麻花2011年贺岁舞台剧《乌龙山伯爵》中扮演男主角，一个一无所有的穷小子。2012年1月22日，首次登上央视春晚舞台，在春晚上与黄杨、艾伦合作表演小品《今天的幸福》，在小品中饰演贱贱的还有点二的‘’郝建‘’。同年，与王小山 ；李昕芸 ；作业本联袂主演微电影《床上关系》，饰演张诚 。也凭借这部电影，沈腾获得第20届北京大学生电影节微电影精品大赛“最佳男演员”奖和第2届中国大学生微电影节“最佳男主角”奖。

2013年2月9日，再次央视春晚并与马丽、杜晓宇、王琦共同表演小品《今天的幸福2》，继续饰演好贱。同年2月24日又登上央视元宵晚会，与艾伦、王宁、常远等表演小品《闹元宵》主演。4月25，沈腾获得第四届现代戏剧谷2013壹戏剧大赏“年度新锐男演员‘’奖 。7月12日，被2014年央视春晚聘为策划 。

2014年1月30日，沈腾第三次登上央视春晚，与马丽、杜晓宇合作表演小品《扶不扶》 。3月，沈腾参加湖南卫视综艺节目《百变大咖秀》，挑战经典电视剧《还珠格格》中容嬷嬷的角色 。4月，参与电视剧《你是我的眼》的拍摄，在剧中饰演男一号张三斤[6] 。5月，由他自导自演的迷你喜剧《人见人爱》登陆网络。9月沈腾参演的《心花路放》的上映，片中沈腾饰演的“撩骚”老板得到了广泛好评。

2015年2月18日，沈腾将第四次登上央视春晚，与马丽、杜晓宇合作表演小品《投其所好》[18] 。3月4日，在中央电视台元宵晚会上，演唱《一生有你》[19] 。沈腾、 、杜晓宇领衔主演的灰色喜剧电影《一念天堂》于广东佛山拍摄完成，2015年末上映[20] 。7月，“开心麻花沈腾团队”，凭借独特的喜剧视角和表现方式，获得《欢乐喜剧人》第一季冠军。8月在《滚蛋吧！肿瘤君》中，沈腾再演“贱男”，片中沈腾以喜感的演绎，将“贱男”形象提升到新的高度。

2015年上半年参加东方卫视全国首档明星喜剧竞赛真人秀节目《欢乐喜剧人》录制，并夺得冠军。

2015年7月、8月，参加四川卫视大型历史体验真人秀《咱们穿越吧》录制。

2015年9月30日，沈腾、马丽领衔主演，艾伦、常远等演员联袂主演的喜剧电影《夏洛特烦恼》上映。该片上映62天，最终票房超过了14.41亿，位居2015年票房榜第五，在内地影史华语片榜单上排第三。在上映期间，该片的放映场次和观影人次分别超过了132万和4475万。

2015年10月、11月，参加江苏卫视真人秀《女婿上门了》录制。

2015年12月31日，沈腾、马丽主演的电影《一念天堂》全国上映。

2016年2月8日大年初一，电影《年兽大作战》全国上映，沈腾为片中土地公配音。